在人類肉眼難以察覺的微觀世界中，微生物無處不在，它們之間的博弈與互動構成了復雜的生態(tài)系統(tǒng)網(wǎng)絡。
鐵是微生物維持生存的必需元素，也是微生物之間的博弈互動所爭奪的核心稀缺資源。然而，微生物在鐵元素博弈中遵循著什么樣的規(guī)則，它們如何競爭、如何合作，又如何互動以爭奪鐵元素？目前，生物學界尚缺少預測微生物次級代謝的有效方法。
近日，北京大學定量生物學中心教授李志遠課題組，聯(lián)合南京農業(yè)大學LorMe實驗室和蘇黎世大學定量生物醫(yī)學系Rolf Kümmerli教授開發(fā)了一種從序列到生態(tài)的分析方法，為理解細菌的鐵元素“博弈”規(guī)則，以及微生物群落的生態(tài)和演化提供了新角度。
1月15日，這一成果在《科學進展》發(fā)表。
微生物的“鐵元素聚餐”。@pangshidi供圖
微生物的“餐具系統(tǒng)”
為了解決“缺鐵”問題，微生物進化出一套“餐具系統(tǒng)”——鐵載體和受體。
簡單來說，細菌為了獲取鐵元素，會分泌一種名為鐵載體的特殊分子。它們被分泌到細胞外，在環(huán)境中“巡邏”，一旦遇到鐵離子就可以緊緊抓住。但是，僅僅把鐵“抓”住還不夠，還得把它安全送回細胞內。為此，細菌們進化出了相應的 “收貨系統(tǒng)”，也就是受體。
盡管各種細菌都能制造鐵載體并利用受體來接收鐵載體，但它們之間通常并不“兼容”。
如果把鐵載體理解為“鑰匙”，把受體理解為“鎖”，那么在細菌的世界里，每把鑰匙都只能打開與之配套的鎖，這種高度的特異性就像一個特別的安保系統(tǒng)：細菌只能識別和使用特定型號的鐵載體，對其余型號則“視而不見”。
該論文第一作者、李志遠課題組博士后顧少華對《中國科學報》解釋：“通過深入了解每個微生物所擁有的‘鑰匙-鎖’類型，我們可以觀察到一系列復雜的社會行為。”
在鐵載體和受體的“鑰匙”和“鎖”的特異性配對下，細菌們展開了一場鐵元素的“博弈”游戲。
破譯細菌的“社會互動網(wǎng)絡”
在微生物的鐵元素“博弈”中，一直缺少高準確率的計算工具和研究方法。
在南京農業(yè)大學LorMe實驗室攻讀博士研究生期間，顧少華主要側重于實驗研究。然而，在涉足鐵元素相關研究時，他注意到不同細菌之間存在較大差異，每一個細菌似乎都需要單獨進行實驗和測試。
“如果用實驗方法，測試大約一百種細菌，就需要耗時半年到一年。”顧少華說，“此外，細菌之間的個體差異也讓實驗方法難以獲取準確的量化結果。”
在研發(fā)出相應工具和算法之前，已有的計算模型只能簡單判斷生物生存所必需的一些初級代謝，對于“鐵元素博弈”這種更復雜的次級代謝行為則無能為力。
顧少華認為，工欲善其事，必先利其器。
不久，顧少華來到李志遠課題組進行博士后研究，這里擅長以生信分析和網(wǎng)絡建模研究，他也從實驗轉向計算方向。此后，北大-南農兩個團隊一起，開發(fā)了生物信息學工具，以及相應的共進化算法，從基因組序列直接解析微生物社會互動網(wǎng)絡，形成了首個針對天然產物的“序列到生態(tài)”研究。
“從序列到生態(tài)”也是鐵載體研究領域的一條“近路”。
與實驗的逐一分析不同，這種方法可以進行大量的計算和預測。顧少華通過分析大量基因組中的共進化信息，就能夠推斷出每個菌株制造和吸收的鐵載體類型，進而重構出整個鐵相互作用網(wǎng)絡。
“該工作使用了來自人類、土壤、植物和水等棲息地的1928株非冗余假單胞菌的數(shù)據(jù)集。”顧少華說，“我們將所有編碼的鐵載體合成酶與相應的受體基因組配對，發(fā)現(xiàn)細菌分泌的鐵載體能夠促進或抑制群落成員的生長。在LorMe實驗室和蘇黎世大學定量生物醫(yī)學系Rolf Kümmerli課題組開展驗證實驗后，發(fā)現(xiàn)算法的準確率超過90%。”
基于這一生物信息學工具，顧少華進一步構建了群落層面的鐵互作網(wǎng)絡：不同棲息地和生活方式的細菌，其鐵載體介導的互作模式也存在著顯著的差異。具體來說，生活在土壤、水、植物里的菌株和非致病菌種之間形成了密集的鐵載體共享和競爭網(wǎng)絡，而來自人類的菌株和致病菌種之間則只存在零散的網(wǎng)絡聯(lián)系。
“從序列到生態(tài)”方法實現(xiàn)了對數(shù)千種細菌菌株之間社會互動的分析，也為針對性調控微生物群落開辟了新路徑。
繪制“鐵網(wǎng)”，拓展應用領域
根據(jù)北大定量團隊的初步預測成果，在微生物鐵“博弈”的游戲中，只有約60%的微生物有鐵載體合成基因簇，但超過90%的微生物都裝備了至少一個鐵載體受體基因。
這表明，在微生物世界中，鐵元素的獲取并非僅依賴“自給自足”，還存在著“競爭”“合作”“偷盜”等多元的游戲規(guī)則。
“例如，某些細菌雖然自身能產生鐵載體，但卻擁有眾多受體，它就會‘盜用’其他細菌的鐵載體，這種行為類似于一種‘欺騙’。那些僅有一個受體的細菌則相對‘老實’，只利用自身產生的鐵載體。正是這種受體的多樣性，催生了細菌之間有趣的互動關系，包括欺騙、合作和競爭等多種形式。”顧少華解釋道。
鐵載體的多樣性、鐵載體-受體間的特異性配對關系，以及普遍存在的“借用”現(xiàn)象，將微生物編織成了一個錯綜復雜的鐵元素互動網(wǎng)絡。
在這個網(wǎng)絡中，鐵載體既能促進細菌之間的合作，實現(xiàn)鐵元素的共享，也可能被用作排擠競爭對手的“武器”。每個物種既可能是某種鐵載體的“生產者”，也可能是其他鐵載體的“盜用者”。“順手牽羊的‘盜用’可能比‘生產’更常見。”顧少華描述道。
基于開發(fā)的生物信息學工具可以預測微生物制造什么、借用什么鐵載體，進而繪制出這張“鐵網(wǎng)”。
“鐵網(wǎng)”中的互動關系可以理解為細菌的進餐，鐵載體是“食物”，受體是“餐具”。成員們可能帶來了自己的“食物”和對應的“餐具”，也可能帶來了使用他人“食物”的“餐具”。
一部分微生物既是貢獻者，也是“順手牽羊”者。這種互相“借用”的行為形成了一個穩(wěn)定的合作網(wǎng)絡。還有一部分“獨來獨往”的微生物，只帶一副“餐具”，只吃自己帶來的“食物”。這種“獨來獨往”的特征常見于某些病原菌中。在微生物的世界里，還有一部分“蹭飯專家”——它什么食物都不帶，卻帶了一大堆餐具，專門使用別人的“投資”。這種純粹的“欺騙者”策略也是一部分病原菌的特征。
看似簡單的“鐵元素聚餐會”揭示了微生物世界中復雜的社會行為：獨立、合作、欺騙。
微生物對于鐵元素的爭奪描繪了細菌之間的“戰(zhàn)爭與合作”，也為多個領域的應用提供了新思路。
目前，顧少華主要從事土傳病害的防控，如果運用得當，微生物互動關系可以借助以進一步針對性調控微生物群落，從而減少病害的發(fā)生。
顧少華告訴《中國科學報》，未來，這項研究還有望拓展到更多領域：“如果利用好這一研究成果，不僅可以在土傳病害防控方面發(fā)揮作用，還可以應用于重金屬治理、植物營養(yǎng)養(yǎng)分吸收等多方面。在醫(yī)學領域，也可以應用于人類和動物病原微生物防控，并且鐵元素缺乏容易導致貧血等問題，這項研究對于理解和解決人類病原微生物侵染和貧血等健康問題也具有重要意義。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.sdq5038
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